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[#4#]上海生科院揭示LIFR乙酰化和磷酸化修饰在胚胎干细胞全能性

时间:2017-06-15 14:35 作者:admin 点击:

[#4#]上海生科院揭示LIFR乙酰化和磷酸化修饰在胚胎干细胞全能性维持中的不同功能

  1月25日,博狗博彩网,国际学术期刊《细胞-报告》(Cell Reports)在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所景乃禾研究组与健康科学研究所秦樾研究组合作完成的研究论文“Opposing roles of acetylation and phosphorylation in LIFR-dependent self-renewal growth signaling in mouse embryonic stem cells”。该论文揭示了LIFR蛋白存在翻译后乙酰化和磷酸化修饰,博狗博彩网,LIFR的乙酰化修饰对于传递LIF信号并激活下游的Stat3信号至关重要,而其磷酸化修饰则起到了抑制LIFR自我激活的功能。该工作揭示了蛋白质翻译后修饰如何特异性地在小鼠胚胎干细胞全能性维持中发挥功能。

  LIF信号是小鼠胚胎干细胞全能性维持和自我更新非常关键的信号。LIF通过结合其受体LIFR并与gp130形成二聚体,将LIF信号传递至下游并激活Stat3。但是,LIFR如何响应和传递LIF/Stat3信号目前并不清楚。

  景乃禾组助理研究员乔云波与秦樾研究组博士后王雄军、博士生肖明哲展开深度合作,质谱鉴定发现LIFR蛋白存在乙酰化和磷酸化修饰,其乙酰化修饰依赖于LIF信号刺激。功能研究发现,LIFR的乙酰化修饰对于传递LIF信号并激活下游的Stat3信号至关重要。当研究人员用突变体模拟持续乙酰化的LIFR时,该突变体可以自发激活下游的Stat3信号并维持小鼠胚胎干细胞的全能型,而乙酰化失活突变体则能阻断LIF/Stat3信号通路的传递。

  进一步研究发现,LIFR的C-端存在磷酸化修饰,该修饰可以抑制LIFR招募JAK并激活Stat3信号,而该修饰是由ERK信号激活的。当用ERK抑制剂(经典的2i之一)处理细胞之后,LIFR则发生了去磷酸化过程,进而激活LIFR和下游的Stat3信号通路。同时,将C-端的磷酸化位点突变之后,LIFR会自发激活LIFR/Stat3信号。这说明LIFR C-端的磷酸化起到了一个抑制LIFR自发激活的作用。这一工作解释了2i可以维持小鼠胚胎干细胞全能性的部分机制,即ERK抑制剂是通过激活经典的LIFR/Stat3(不依赖于LIF刺激)信号通路发挥小鼠胚胎干细胞全能性维持的功能。该工作加深了对小鼠胚胎干细胞全能性维持机制的认识。

  该研究项目得到了科技部、国家自然科学基金委和中科院的资助。

  文章链接

  图: LIFR翻译后修饰调控LIF/Stat3信号通路。在没有LIF存在条件下,LIFR的C-端存在磷酸化修饰,该修饰自发抑制了LIFR/Stat3的激活,使得mESC更倾向于分化;LIFR磷酸化修饰是由ERK信号介导的,当用“2i”中的ERK inhibitor处理细胞,则可解除LIFR磷酸化的自我抑制,从而激活了LIFR/Stat3信号通路,博狗博彩网。在LIF存在条件下,LIF刺激LIFR的乙酰化发生,从而激活了不依赖于LIFR磷酸化修饰的Stat3信号,从而使得小鼠ES细胞维持全能性状态。

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